近期，专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司Oncopeptides开发的多肽偶联药物(peptide drug conjugate，PDC)melflufen(melphalan flufenamide)在美国经过FDA加速，获批上市，引发了一波PDC的关注热潮。

      PDC由连接子(linker)、靶向多肽以及具有细胞毒性的有效载荷(payload)构成，靶向多肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。

      Oncopeptides公司此次获批上市的melflufen是一种首创的、靶向氨肽酶(aminopeptidase)的PDC。melflufen能迅速将烷化剂felphalan(马法兰)有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰，并被截留在细胞内，同时引起melflufen的进一步流入和裂解，直至细胞外的melflufen全部被消耗完。

      melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人类细胞中，但在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。

      作为关注的焦点，PDC就是多肽药和化疗药的组合疗法，结合了多肽药的选择性、和化疗药的杀伤性。在这个前提下，PDC便整合了多肽的优势，具有较小的分子量，可生物降解同时不会引起免疫原性反应。PDC可通过修饰肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题，同时促进细胞通透性，避开了小分子药物由于理化性质欠佳在临床开发中的磨损率较高这一难关。此外，低分子量的PDC更容易通过HPLC技术得到纯化，这在药代动力学中至关重要。

      目前，PDC中使用的靶向多肽一般可以分为两类：细胞穿透肽(CPPs)和细胞靶向肽(CTPs)。CPPs是具有跨膜运输能力的短肽(少于30个残基)，可分为蛋白质源性CPPs、修饰CPPs和设计CPPs三种类别。而CTPs能够与特定细胞内过度表达的受体相互作用，一旦CTPs与治疗药物结合，就能转运治疗药物并使之富集在目标位置，从而大大减少治疗药物的副作用。

      PDC很大程度上提供了一个更灵活的药代动力学优化平台。与抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate，ADC)相比，其分子量更小，不易引起自身免疫反应;与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC更易合成与纯化，有效降低大规模生产的成本。

      当下，PDC已逐步成为下一代靶向药物开发浪潮中的杰出候选者。但目前PDC领域尚处于开发的洼地，国内研究公司并不多见。全球也仅有2款PDC药物上市，分别是2018年获批的Lutathera，以及近期获得FDA加速批准的melflufen，由Oncopeptipes公司开发。

      全球代表性PDC药物研发进展(数据更新至2021年3月16日)

来源：凯莱英

      随着PDC越来越广泛的被关注到，国内也有许多企业投身到相关的研发当中。我们期待随着技术的进步，更多PDC药物可以尽早问世，造福更多患者。

来源：生物谷、丰硕创投、凯莱英等