孤儿药（Ophan Drug）是指用于诊断、治疗和预防罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又被称为“孤儿病”。根据世界卫生组织（WHO）的定义，患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病即可被定义为罕见病。不过，世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定差异。

　　目前，国际上已经明确的罕见病超过7000种，虽然每种罕见病的患病人数较少，但整个罕见病患者群体却十分庞大，全球预计有超过3亿名罕见病患者，中国有超过1680万罕见病患者。然而，与之形成鲜明对比的是，全球已上市的孤儿药只有600多种。

　　孤儿药具有研发难度大、成本高、目标市场小、获利能力差等特征，因此最初很多药企并不愿涉足该领域。美国最早于1983年1月4日颁布《孤儿药法案》（ODA），之后又推出了孤儿药审评的特殊待遇，再加上临床研究和测试费用享受50%税收抵免、处方药用户收费减免以及药物获准后享有7年市场独占期等一系列支持政策，使得孤儿药的社会认知度不断提高，制药企业对孤儿药的开发热情也持续升温。近些年来，很多跨国制药巨头都纷纷加入了孤儿药研发行列，并已收获了重磅回报。

　　目前，孤儿药已成为医药行业最盈利的板块之一。根据医药市场调研机构Evaluate Pharma发布的《2019-2024年孤儿药报告》，科学的进步将助推孤儿药市场在未来6年（2019-2024）快速增长。报告指出，2018年全球孤儿药市场为1310亿美元，在未来6年（2019-2024），该市场将以12.3%的年度复合增长率快速增长，增速是同时期非孤儿药市场增速（6%）的2倍，到2024年达到2420亿美元（约合人民币16297.49亿元），其在处方药市场中的占比将首次突破20%，达到20.3%。

　　在孤儿药开发激励和审批方面，美国始终走在世界最前列。根据FDA孤儿药产品开发办公室（OOPD）公共数据库，自1983年《孤儿药法案》（ODA）实施以来，FDA授予的孤儿药资格数量和批准的孤儿药适应症数量逐年递增。截至2020年3月31日，FDA已授予5323个孤儿药资格，批准857个孤儿药适应症。其中，2020年第一季度，FDA已授予51个孤儿药资格、批准9个孤儿药适应症。

　　以下是生物谷医药版块小编根据OOPD公共数据库对2020年第一季度美国FDA批准的9个孤儿药适应症的信息汇总。每月末，小编会对统计表格进行更新，并对这些孤儿药适应症进行盘点。希望相关药物能尽快在中国上市，造福国内的罕见病患者群体。

　　【9】儿科丙肝新药！吉利德“吉三代”Epclusa(丙通沙)获美国FDA批准，用于≥6岁、≥17公斤儿童！

　　3月19日，FDA批准吉利德丙肝药物Epclusa（中文商品名：丙通沙，通用名：索磷布韦/维帕他韦，sofosbuvir/velpatasvir，400mg/100mg片剂）的一份补充新药申请（sNDA），用于治疗年龄≥6岁、体重≥17公斤的慢性丙型肝炎儿科患者，无论HCV基因型或肝病严重程度如何。用药方面，Epclusa在≥6岁儿童中的推荐剂量基于体重和肝功能。值得一提的是，在美国，Epclusa是获批用于治疗丙肝成人患者和儿童患者的首个泛基因型、无蛋白酶抑制剂治疗方案。

　　Epclusa是全球首个全口服、泛基因型、单一片剂丙肝治疗方案，日服一次，用于全部6种基因型（GT-1,-2,-3,-4,-5,-6）丙肝患者的治疗。该药由吉利德已上市的丙肝明星药Sovaldi（sofosbuvir）和另一种抗病毒药物velpatasvir组成。其中，sofosbuvir是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，velpatasvir则是一种泛基因型NS5A抑制剂。需要指出的是，Epclusa药物标签中附带有一个黑框警告，提示该药在丙肝/乙肝（HCV/HBV）合并感染的患者中具有再次激活乙肝病毒（HBV）的风险。

　　Epclusa于2016年6月获批上市，随着此次最新批准，该药适用于年龄≥6岁、体重≥17公斤的慢性HCV基因型1-6感染的儿童和成人：（1）Epclusa单药治疗12周，用于无肝硬化或伴有代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）的丙肝患者；（2）Epclusa联合利巴韦林（RBV）治疗12周，用于伴有失代偿期肝硬化（Child-Pugh B或C级）的丙肝患者。（3）对于丙肝和艾滋病（HCV/HIV）共感染者，以及伴有肾损害（包括透析治疗终末期肾病）的感染者，给药方案根据肝硬化情况按（1）或（2）的方案进行治疗。

　　吉利德针对丙肝共开发了四代产品，全部已在中国获批上市，分别为：Sovaldi（索华迪，“吉一代”）、Harvoni（夏帆宁，“吉二代”）、Epclusa（丙通沙，“吉三代”）、Vosevi（“吉四代”）。其中，“吉四代”Vosevi是全球首个获批作为挽救疗法用于特定丙肝患者的每日一次单一片剂，同时也是吉利德基于SOF的HCV直接作用抗病毒（DAA）药物管线的收官之作。值得注意的是，4种的美国药物标签中附带有一个黑框警告，提示该药在丙肝/乙肝（HCV/HBV）共感染的患者中，可能有导致乙肝病毒（HBV）再度激活的风险。

　　【8】库欣综合征(CS)新药！美国FDA批准首个直接解决皮质醇分泌过量的药物Isturisa！

　　3月6日，FDA批准Isturisa（osilodrostat，口服片剂），用于治疗库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）成人患者，具体为：不能进行垂体手术、或已接受手术但仍然患病的成人患者。库欣综合征（CS）是一种罕见疾病，由肾上腺分泌过多的皮质醇引起。Isturisa是FDA批准的第一个通过阻断11β-羟化酶和阻止皮质醇生物合成直接解决皮质醇过量产生的药物。

　　Isturisa由诺华开发。2019年7月，诺华将Isturia在内的3款内分泌药物以3.9亿美元出售给了意大利制药公司Recordati。在欧盟，Isturisa于2020年1月获得批准，用于治疗成人内源性库欣综合征（CS）。Isturisa有3种规格：1mg、5mg、10mg薄膜包衣片。

　　Isturisa的活性药物成分是osilodrostat，这是一种皮质醇合成抑制剂，通过抑制11-β羟化酶发挥作用，这种酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最后一步。Isturisa的好处是它能够控制或使成人CS患者的皮质醇水平正常化，并具有可管理的安全性，使该产品成为CS患者有价值的治疗选择。

　　根据百度百科，库欣综合征（CS）又称皮质醇增多症（hypercortisolism），过去也有人称其为柯兴综合征，是由于机体多种病因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素（主要为皮质醇）所产生的一系列的临床表现，也称为内源性库欣综合征。高发年龄在20～40岁，男女发病率之比约为1：3。按其病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖型和非依赖型两种。主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。此外，长期应用大剂量糖皮质激素或长期酗酒也可引起类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性或类库欣综合征。

　　【7】多发性骨髓瘤新药！赛诺菲CD38抗体Sarclisa获美国FDA批准，剑指强生年销$30亿重磅药Darzalex！

　　3月2日，FDA批准赛诺菲CD38靶向抗体药物Sarclisa（isatuximab-irfc），联合泊马度胺和地塞米松（pom-dex），用于既往已接受过至少2种疗法（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

　　多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液癌症，大多数患者最终不幸复发，对目前可用的疗法难治。Sarclisa联合pom-dex方案，将为这些患者提供一个重要的新治疗选择。支持该药物批准的III期ICARIA-MM研究入组的是特别难以治疗且预后极差的复发和难治性MM患者，这反映了现实世界的临床实践。结果显示，在这类患者中，与标准护理（pom-dex）相比，Sarclisa与pom-dex联合治疗将疾病无进展生存期显著延长（中位PFS：11.53个月 vs 6.47个月）、疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.596；95%CI:0.44-0.81；p=0.0010）、总缓解率显著提高（ORR：60.4% vs 35.3%，p＜0.0001），并且在各个亚组中均表现出治疗益处，包括年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺难治患者。，

　　Sarclisa的活性药物成分isatuximab是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38在多发性骨髓瘤（MM）细胞上呈高水平表达，是MM和其他恶性肿瘤中抗体治疗的细胞表面受体靶标。在美国和欧盟，isatuximab均被授予了治疗R/R MM的孤儿药资格。目前，赛诺菲也正在评估isatuximab治疗其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。

　　Sarclisa上市后将成为强生重磅CD38靶向药物Darzalex的第一个直接竞争对手，后者于2015年上市，2019年全球销售额达到29.98亿美元，较上一年增幅达48.0%。华尔街投资银行Jefferies分析师预计，Sarclisa上市后的年销售峰值将突破10亿美元。

　　【6】肾病型胱氨酸症新药！美国FDA批准Procysbi口服颗粒剂，用于≥1岁患者！

　　2月14日，FDA批准Horizon Therapeutics公司Procysbi（cysteamine bitartrate，半胱胺酒石酸，肠溶）延迟释放口服颗粒剂，用于一岁及以上儿童和成人治疗肾病型胱胺酸症（nephropathic cystinosis）。除了目前可用的Procysbi胶囊，这种新的剂型将为肾病型胱氨酸症患者提供另一种选择。

　　Procysbi胶囊和袋装均含有相同的Procysbi颗粒，也被称为微珠，可提供12小时的胱氨酸控制。对于有吞咽困难的胱氨酸症患者，袋装口服颗粒将提供一种可撕开的选择，可将颗粒撒在某些食物或液体上服用，或通过胃造口管（g-tube）进行给药。患有胱氨酸症的家庭通常面临着每天管理多种不同药物的挑战，而可撕包装袋中的口服颗粒剂将为日常使用Procysbi提供另一种选择。

　　肾病型胱胺酸症是一种罕见的、危及生命的代谢性溶酶体储存障碍，可导致体内所有细胞、组织和器官中胱氨酸的毒性积聚。如果未经治疗，胱氨酸积累增加会导致进行性、不可逆的组织损伤和多器官衰竭，包括肾衰竭、失明、肌肉萎缩和过早死亡。据估计，目前全世界只有约2000人被诊断为肾病型胱胺酸症。肾病型或“典型婴儿型”胱氨酸症是胱氨酸症最常见和最严重的类型，通常在婴儿期确诊，需要终生的胱氨酸耗竭治疗。

　　Procysbi延迟释放胶囊和延迟释放口服颗粒是一种胱氨酸消耗剂，用于治疗1岁及1岁以上儿童和成人的肾病型胱胺酸症。Procysbi延迟释放胶囊包括25毫克和75毫克剂量强度，Procysbi延迟释放口服颗粒规格有每包75mg和300mg。

　　【5】抗生素新药！默沙东Dificid(非达霉素)获美国FDA批准，用于≥6个月儿童治疗艰难梭菌感染！

　　1月24日，FDA批准默沙东（Merck & Co）公司Daficid（fidaxomicin，非达霉素）口服混悬剂以及Dificid片剂，用于6个月及以上儿童治疗艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）。在2010年，Dificid被授予了儿科适应症的孤儿药资格。

　　艰难梭菌（C.diffi，CD）是美国医院最常见的健康相关感染的原因之一。最近的估计表明，CD在美国每年导致近50万人感染，并与最初诊断后30天内约2.9万人的死亡相关。根据美国疾病控制和预防中心（CDC）发布的《2019年美国抗生素耐药性威胁（Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019）》报告，CD被归类为紧急威胁，并被列为需要紧急和积极行动的公共健康威胁。

　　Dificid是一种大环内脂类抗生素，具有一种新的作用机制和一个选择性抗菌谱，该药主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI）作用。Dificid适用于6个月及以上儿童和成人治疗艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）。

　　为减少耐药菌的形成以及维持Dificid和其他抗菌药物的有效性，Dificid应仅用于治疗已被证实或强烈怀疑由艰难梭菌引起的感染。Dificid禁用于对fidaxomicin（非达霉素）或Dificid中任何其他成分过敏的患者。Dificid应仅用于治疗艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）。由于fidaxomicin的系统性吸收很少，Dificid不能有效治疗其他类型的感染。

　　【4】首个EZH2抑制剂！Epizyme表观遗传学药物Tazverik获美国FDA批准，首个上皮样肉瘤(ES)治疗药物！

　　1月23日，FDA批准Epizyme公司表观遗传学药物Tazverik（tazemetostat），用于治疗16岁及以上、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）儿科和成人患者。值得一提的是，Tazverik是获美国FDA批准的第一个也是唯一一个EZH2抑制剂，也是该机构批准专门针对ES患者的第一个也是唯一一个疗法。

　　Tazverik的活性药物成分tazemetostat是一种口服、强效、首创（first-in-class）、EZH2抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。tazemetostat可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。在临床研究中，tazemetostat在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。

　　目前，Tazverik还有一份新药申请（NDA）正在接受FDA的优先审查，用于治疗先前已接受过至少2种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者。II期研究数据显示，在EZH2突变FL患者、野生型EZH2 FL患者中，Tazverik治疗的总缓解率（ORR）分别为69%、35%。当前，滤泡性淋巴瘤（FL）仍然是一种毁灭性的不治之症。如果获批准，Tazverik将为携带或不携带EZH2激活突变的FL患者群体带来一种新的治疗选择。

　　【3】首个甲状腺眼病治疗药物！Horizon公司IGF-1R靶向单抗Tepezza(teprotumumab)获美国FDA批准！

　　1月21日，FDA批准Horizon Pharma公司单抗药物Tepezza（teprotumumab-trbw），用于治疗甲状腺眼病（TED）。值得一提的是，Tepezza是FDA批准的第一种也是唯一一种治疗TED的药物。

　　TED是一种严重的、进行性的、威胁视力的罕见自身免疫性疾病，与突眼（眼球膨出）、复视、视力模糊、疼痛、炎症和面部缺陷相关。Tepezza是一种全人单克隆抗体和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）靶向制剂，每三周注射一次，共注射8次。

　　在III期OPTIC研究中，与安慰剂组相比，teprotumumab治疗组患者眼球突出或鼓胀表现出显著改善，达到了主要终点：teprotumumab治疗组有82.9%的患者达到眼球突出或鼓胀减少2mm或更多的主要终点，而安慰剂组仅为9.5%，数据具有统计学显著差异（p＜0.001）。眼球突出（proptosis）是TED患者发病的主要原因。此外，该研究也达到了全部次要终点，包括复视减少、生活质量改善、临床活动评分降低。该研究中，teprotumumab的耐受性良好，大多数不良事件是轻度或中度，在治疗期间或治疗后可以控制和解决。来自II期研究的数据显示，teprotumumab治疗使眼球突出和活动性TED症状（疼痛、肿胀、红肿、炎症）取得临床意义和高度统计学意义的减少。

　　【2】癫痫重大进展！首个鼻腔喷雾治疗急性反复发作的药物Valtoco(地西泮鼻腔喷剂)获美国FDA批准！

　　1月10日，FDA批准Neurelis公司药物Valtoco（地西泮鼻腔喷雾剂），作为一种急性治疗药物，治疗6岁及以上癫痫患者的间歇性、刻板性癫痫频繁发作活动（即癫痫丛集性发作、急性反复性癫痫发作），这种发作不同于患者通常的癫痫发作模式。Valtoco的独特配方融入了Intravail技术，可实现始终如一的可靠吸收，已被证明具有普遍的安全性和良好的耐受性。

　　值得一提的是，Valtoco是FDA批准用于6岁及以上癫痫患者用作急性治疗药物的第一种鼻腔喷雾剂。Valtoco还被FDA孤儿产品开发办公室授予了为期7年的孤儿药专营权。直到最近，在医疗机构之外的批准方案只能作为直肠给药。因此，FDA批准Valtoco鼻腔喷雾剂，对癫痫社区来说是一个重大的进步。

　　Valtoco是一种专利配方的diazepam（地西泮），融入了一种基于维生素E的溶液和Intravail®吸收增强技术的独特组合。之前，FDA已授予Valtoco孤儿药地位和快速通道地位。Intravail®经粘膜吸收增强技术可以无创性地输送多种蛋白质、肽和小分子药物。

　　据估计，在美国大约有340多万癫痫患者，每年大约确诊20万新病例。尽管有慢性的每日口服药物控制癫痫，但仍有相当一部分的患者继续经历癫痫发作。在这些不受控的患者中，约有17万的患者有频繁发作的风险，也被称为丛集性或急性反复癫痫发作，这类发作在癫痫患者的生活中既危险又极具破坏性。Valtoco将为这类患者提供一种安全可靠、耐受性良好、简单即用的鼻腔喷雾剂，可使照料者在任何时间、任何地点可靠地治疗癫痫发作，这是一个重大进步。Valtoco的上市，将会对成千上万的经历丛集性或急性反复性癫痫发作的癫痫患者及其护理伙伴的生活产生积极影响。

　　【1】胃肠道间质瘤(GIST)迈入精准医疗新时代！美国FDA批准靶向药Ayvakit，基石药业拥有中国权利！

　　1月9日，FDA批准Blueprint Medicines公司靶向抗癌药Ayvakit（avapritinib），用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是唯一一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。基石药业用于Ayvakit在大中华区的开发与商业化权利。

　　临床数据显示，在PDGFRA基因18号外显子突变的GIST患者中，Ayvakit治疗的总缓解率（ORR）高达86%（95%CI:69%,93%），且中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。GIST是一种罕见的由基因组驱动的胃肠道肉瘤。约6%的新诊断GIST患者具有PDGFRA外显子18突变。最常见的PDGFRA外显子18突变是D842V突变，它对所有其他已批准的疗法都是耐药的。

　　Ayvakit的活性药物成分为avapritinib，可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤（GIST）相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。